तमिलनाडु भारत के सबसे लंबे निरंतर इतिहास वाले क्षेत्रों में से एक है। चेन्नई के पास अत्तिरमपक्कम में मिले पत्थर के औज़ार दक्षिण एशिया में आदिमानव के सबसे पुराने प्रमाणों में से हैं, और तिरुनेलवेली के पास आदिचनल्लूर में लौह युग की कलश समाधियाँ हज़ारों साल पहले के संगठित समुदायों को दिखाती हैं। मदुरै के पास कीझड़ी में हाल की खुदाई में ईंटों की इमारतें, कुएँ और तमिल ब्राह्मी लिपि में अंकित मिट्टी के बर्तन मिले हैं, जो प्रारंभिक ऐतिहासिक काल में एक नगरीय संस्कृति की ओर इशारा करते हैं। इन खोजों को देखने के लिए कीझड़ी स्थल संग्रहालय एक अच्छी जगह है।
ईस्वी सन् की शुरुआत के आसपास की सदियों में इस क्षेत्र पर तीन प्रसिद्ध राजवंशों, चेर, चोल और पांड्य, का शासन था, जिनका उल्लेख अशोक के शिलालेखों में भी मिलता है। यह संगम साहित्य का युग था, जो प्रेम, युद्ध और दैनिक जीवन पर तमिल कविता का एक उल्लेखनीय संग्रह है। तमिल बंदरगाह रोमन दुनिया और दक्षिण-पूर्व एशिया के साथ काली मिर्च, मोती और वस्त्रों का व्यापार करते थे, और कावेरी नदी पर ग्रैंड एनिकट, यानी कल्लणै, का श्रेय परंपरागत रूप से प्रारंभिक चोल राजा करिकाल को दिया जाता है।
लगभग 6ठी से 9वीं शताब्दी तक पल्लवों ने कांचीपुरम से शासन किया और भारत के कुछ बेहतरीन प्रारंभिक पत्थर स्थापत्य की रचना की। मामल्लपुरम में उनके शैलकृत मंदिर, विशाल उभरी नक्काशियाँ और तट मंदिर यूनेस्को विश्व धरोहर स्थल हैं, और कांचीपुरम का कैलासनाथ मंदिर इस दौर का एक रत्न है। इसी समय नयनार और आलवार संतों की भक्ति कविता पूरे प्रदेश में फैली। 9वीं शताब्दी से साम्राज्यवादी चोल दक्षिण पर हावी होने लगे। राजराज प्रथम ने तंजावुर का भव्य बृहदीश्वर मंदिर बनवाया, जो लगभग 1010 में पूरा हुआ, और उनके पुत्र राजेंद्र प्रथम ने दक्षिण-पूर्व एशिया में नौसैनिक अभियान भेजे और गंगैकोंड चोलपुरम की स्थापना की। ये मंदिर, दारासुरम के ऐरावतेश्वर मंदिर के साथ, महान जीवंत चोल मंदिर विश्व धरोहर स्थल का हिस्सा हैं।
बाद के पांड्यों ने 13वीं शताब्दी में अपनी शक्ति फिर से स्थापित की, लेकिन 14वीं शताब्दी की शुरुआत में दिल्ली सल्तनत के हमले हुए और मदुरै में कुछ समय के लिए एक सल्तनत रही। इसके बाद विजयनगर साम्राज्य ने इस क्षेत्र को अपने अधीन किया, और उसके राज्यपाल, मदुरै, तंजावुर और जिंजी के नायक, अपने आप में शक्तिशाली शासक बन गए। मदुरै के प्रसिद्ध मीनाक्षी मंदिर का बड़ा हिस्सा और तिरुमलै नायक महल नायक युग के हैं। 17वीं शताब्दी में मराठों ने तंजावुर में एक राज्य स्थापित किया, जहाँ का महल और सरस्वती महल पुस्तकालय आज भी देखे जा सकते हैं।
16वीं शताब्दी से यूरोपीय व्यापारी आने लगे। डेन लोग ट्रांकेबार, यानी आज के तरंगमबाड़ी, में बसे, और अंग्रेज़ ईस्ट इंडिया कंपनी ने 1640 के दशक में मद्रास में फ़ोर्ट सेंट जॉर्ज बनाया, जहाँ से आधुनिक चेन्नई की शुरुआत हुई। फ़्रांसीसियों के साथ प्रतिद्वंद्विता के कारण कर्नाटक युद्ध हुए, और लगभग 1800 तक अंग्रेज़ों ने मद्रास प्रेसीडेंसी के रूप में क्षेत्र के अधिकांश हिस्से पर नियंत्रण कर लिया। प्रतिरोध में पालयकार युद्ध और 1806 का वेल्लोर विद्रोह शामिल थे। इस क्षेत्र के स्वतंत्रता सेनानियों में वी. ओ. चिदंबरम पिल्लै, कवि सुब्रमण्य भारती और सी. राजगोपालाचारी शामिल थे, जिन्होंने 1930 में वेदारण्यम तक नमक यात्रा का नेतृत्व किया।
आज़ादी के बाद 1950 में मद्रास प्रेसीडेंसी मद्रास राज्य बनी। 1953 में इसके तेलुगु भाषी उत्तरी ज़िलों से आंध्र राज्य बना, और 1956 के पुनर्गठन में मालाबार क्षेत्र केरल में चला गया, जबकि त्रावणकोर कोचीन से कन्याकुमारी को इसमें जोड़ा गया। जनवरी 1969 में मद्रास राज्य का नाम बदलकर तमिलनाडु रखा गया, और 1996 में इसकी राजधानी मद्रास का नाम बदलकर चेन्नई कर दिया गया।